Dead Space 3 zavádí Isaaca Clarka a drsného vojáka Johna Carvera na výpravu napříč vesmírem za nalezením místa původu nekromorfů. Po nouzovém přistání na zmrzlé planetě Tau Volantis se dvojice hrdinů musí probít nehostinnou krajinou k nerostným zdrojům a roztroušeným náhradním dílům.

Isaac bude muset naplno zúročit své technické dovednosti a sestrojit dokonalé zbraně a další prostředky pro přežití. Ledová planeta je klíčem ke konečnému zúčtování s hrozbou nekromorfů, ale ještě předtím musí hráči překonat laviny, zrádné ledové převisy a další nebezpečí. Tváří v tvář krvelačným nepřátelům a drtivé síle živlů jsou Isaac a John nuceni spolupracovat a zachránit lidstvo před hrozící apokalypsou.